Metabolismo de Acidos graxos: De Charlie Chaplin

Metabolismo dos Ácidos Graxos

Uma das anormalidades metabólicas associadas à resistência à insulina em seres humanos e animais é a hiperlipidemia pronunciada com elevação dos ácidos graxos livres (AGL). A resistência à insulina nos músculos cardíaco e esquelético, induzida por aumento de AGL no plasma, ocorre por inibição do metabolismo de glicose via ciclo ácido graxo/glicose.

Randle propôs o ciclo glicose-AGL em estudos com coração e diafragma de rato. A princípio, observou-se que o aumento de AGL no plasma diminuía a oxidação de carboidratos e a captação de glicose por estes tecidos. Os pontos chave para suporte desta hipótese podem ser encadeados da seguinte maneira: o aumento plasmático de AGL induz beta oxidação com aumento da produção de acetil-CoA, levando à inibição da piruvato desidrogenase e oxidação do piruvato. Ao mesmo tempo, o aumento de citrato e ATP inibem a fosfofrutoquinase e a glicólise, resultando em acúmulo da G-6-P. Esta por sua vez, leva à inibição da atividade da hexoquinase, com redução na captação e fosforilação da glicose.

Em células B pancreáticas, os AGL do citoplasma são convertidos à acil-CoA pela acil-CoA sintetase. Em condições basais, a molécula de acil-CoA de cadeia longa é transportada para a mitocôndria via carnitina-palmitoil-transferase-1, onde é beta oxidada. Na presença de concentrações elevadas de glicose, este processo é inibido e ocorre aumento na concentração de LC-CoA no citoplasma. Esse efeito se deve ao aumento da concentração de malonil-CoA formado como resultado do aumento do metabolismo da glicose. Malonil-CoA inibe a CPT-1, permitindo o referido acúmulo de LC-CoA no citoplasma. Esses ácidos graxos aumentam diretamente a exocitose de insulina por estimular o retículo endoplasmático a liberar cálcio, promovendo aumento do cálcio citoplasmático.

Acilação de proteínas parece ser essencial no processo de sinalização via GTP-proteínas carregadoras (proteínas G), possivelmente direcionando essas proteínas aos locais apropriados da membrana. As proteínas G são constituídas de 3 sub-unidades, aestimulatória (Gs) ou inibitória (Gi), b e g, e regulam a ação do AMPc por sua associação ao complexo hormônio-receptor na membrana celular e subseqüente ativação de moléculas efetoras como adenilato ciclase e PLC.

O mecanismo pelo qual os LC-CoA estimulam a liberação da insulina parece ocorrer também por efeito direto na exocitose, independente dos moduladores conhecidos desse processo. Os LC-CoA podem aumentar a fusão dos grânulos secretórios com a membrana da célula B com subseqüente descarga da insulina.

Metabolismo da Glicose.

Metabolismo Energético: Oxidações Biológicas

A ATP é gerado pela oxidação de carboidratos, ácidos graxos livres (FFAs) e aminoácidos (AAs). O carboidrato primário (substrato) utilizado pelas células é a glicose, um monossacarídeo de seis carbonos (hexose). Quatro fases principais estão envolvidas na oxidação da glicose: transporte e retenção da glicose no ambiente intracelular; glicólise; ciclo do ácido tricarboxílico (Ciclo de Krebs); fosforilação oxidativa.

Na primeira fase, a glicose é transportada através da membrana por facilitadores do transporte de glicose bidirecional uma vez que é uma molécula hidrofílica. As duas famílias de transportadores de glicose são os co-transportadores de sódio-glicose (SGLTs) e os transportadores GLUT de difusão facilitada. Os SGLTs estão localizados na membrana apical dos epitélios intestinal e tubular proximal renal e são responsáveis pelo transporte transepitelial de glicose.

A glicólise envolve reações catabólicas citoplasmáticas que fornecem 2 ATPs/mol enquanto consome o co-fator NAD+ por meio da redução em NADH. Na primeira fase da glicólise ocorre a fosforilação da glicose seguida da formação de 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato. Na segunda fase o gliceraldeído-3-fosfato é convertido em piruvato, o produto primário da glicólise.

Na presença de oxigênio, o piruvato é transportado para a matriz mitocondrial onde é convertido em Acetil coenzima A (Acetil CoA) pelo complexo piruvato desidrogenase e então metabolizado no ciclo do ácido tricarboxílico (Ciclo de Krebs ou ácido Cítrico) a partir da citrato sintase. A função do Ciclo de Krebs é oxidar o Acetil-CoA em CO2 e H2O, fornecer elétrons para a fosforilação oxidativa (cadeia respiratória) e intermediários de precursores importantes. 

Nessa etapa ocorre a formação total de 12 ATPs. A fosforilação oxidativa é o estágio no qual as moléculas intermediárias de energia como NADH e FADH2 participam da síntese de várias moléculas de ATP, por meio dos componentes da cadeia de transporte de elétrons que correspondem a complexos protéicos (centro redox: NADH-Q redutase, citocromo redutase, ubiquinina, coenzima Q , citocromo C, citocromo oxidase, ATP sintetase) localizados no espaço intermembrana da crista mitocondrial. Em resumo, o processo total de oxidação da glicose gera em torno de 36 a 38 ATPs.

É importante ressaltar que aporte elevado de ácidos graxos livres (FFAs) ao fígado pode levar à formação do Acetoacetil-CoA, por meio de uma tiolase citoplasmática, e à ativação de sistemas enzimáticos que induzem a formação corpos cetônicos (acetoacetato, ?-hidroxibutirato, acetona) que poderão ser utilizados com fonte de energia por outras células ou eliminados pela respiração e excreção urinária.

Metabolismo da Glicose


Como a insulina é o principal hormônio que regula a quantidade de glicose absorvida pela maioria das células a partir do sangue (principalmente células musculares e de gordura, mas não células do sistema nervoso central), a sua deficiência ou a insensibilidade de seus receptores desempenham um papel importante em todas as formas da diabetes mellitus.

Muito do carboidrato dos alimentos é convertido em poucas horas no monossacarídeo glicose, o principal carboidrato encontrado no sangue. Alguns carboidratos não são convertidos, tais como a frutose, que é utilizada como um combustível celular e não participa no mecanismo regulatório metabólico da insulina / glicose; adicionalmente, o carboidrato celulose não é convertido em glicose, já que muitos humanos e muitos animais não têm vias digestivas capazes de digerir a celulose.

A insulina é liberada no sangue pelas células beta, que são células do pâncreas que são produzidas em resposta aos níveis crescentes de glicose no sangue (por exemplo, após uma refeição). A insulina habilita a maioria das células do corpo a absorverem a glicose do sangue e a utilizarem como combustível, para a conversão em outras moléculas necessárias, ou para armazenamento.

A insulina é também o sinal de controle principal para a conversão da glicose (o açúcar básico usado como combustível) em glicogênio para armazenamento interno nas células do fígado e musculares. Níveis reduzidos de glicose resultam em níveis reduzidos de secreção de insulina a partir das células beta e na conversão reversa de glicogênio a glicose quando os níveis de glicose caem.

Níveis aumentados de insulina aumentam muitos processos anabólicos (de crescimento) como o crescimento e duplicação celular, síntese proteica e armazenamento de gordura.

Se a quantidade de insulina disponível é insuficiente, se as células respondem mal aos efeitos da insulina (insensibilidade ou resistência à insulina), ou se a própria insulina está defeituosa, a glicose não será administrada corretamente pelas células do corpo ou armazenada corretamente no fígado e músculos. O efeito dominó são níveis altos persistentes de glicose no sangue, síntese proteica pobre e outros distúrbios metabólicos, como a acidose.